Рудольф Танзи – Супергены. На что способна твоя ДНК? (страница 59)
Приложения
Мы говорим о науке простыми словами, понятными каждому человеку. Но у некоторых читателей может возникнуть куда более глубокий интерес к генетическим обоснованиям. Для них у нас есть более подробная информация о некоторых мутациях и эпигенетических изменениях, поскольку роль последних в указании пути к будущим открытиям ключевая. В частности, мы хотим обратиться к вопросу, который задает каждый: обречен ли человек с «плохими генами» на развитие у него определенных заболеваний. Ответ на него не так уж и прост. Но самые явные подсказки, которые связывают сложные заболевания с генами, основаны на науке, о которой мы рассказываем. Нить, которая соединяет эпигенетику и воспаления, тянется во многих направлениях. В течение нескольких следующих десятилетий это может стать самым перспективным направлением в развитии медицины. Как и у ваших генов, у воспаления есть обратная сторона. Сейчас медицина только узнает, как полезные для человеческого тела организмы могут оказаться враждебными и вызвать огромные проблемы.
Этот раздел посвящен изучению таких загадок.
Генетические ключи к сложным заболеваниям
Одним из результатов развития технологий генетики, которого удалось добиться благодаря проекту «Геном человека», оказалось «секвенирование нового поколения», с помощью которого стало возможно быстро расшифровывать большие участки генома, так что теперь мы можем сканировать весь геном пациентов и находить мутации, которыми и обусловлено то или иное заболевание. Затем, как мы уже упоминали выше, обнаружилось, что в случае самых распространенных генетически обусловленных заболеваний только 5 % генных мутаций, связанных с их развитием, действительно вызывают эти заболевания. При наследовании этих «полностью проявляющихся» мутаций развитие болезни гарантировано. (Их также называют генными мутациями Менделя, по имени основателя генетики, знаменитого монаха Грегора Менделя, который выращивал горох.)
Первые гены болезни Альцгеймера, которые Руди и другие открыли в конце 1980-х – начале 1990-х гг., содержали эти мутации. Однако в 95 % случаев наследственных заболеваний варианты ДНК многочисленных генов взаимосвязаны между собой и, по сути дела, определяют риск развития заболевания, если тому способствуют жизненный опыт и образ жизни человека. Эти варианты ДНК называют факторами генетического риска. При этом наличие некоторых генов защищает нас от риска развития заболеваний. Однако в большинстве случаев результат зависит от образа жизни человека и среды, в которой он живет.
Для отдельных людей выяснение, насколько именно самочувствие человека обусловлено генетически, превращается в детективную историю, и они будут высчитывать многочисленные генные варианты и соотносить результаты с семейной историей пациента, его жизненным опытом и условиями его жизни. Та к что, несмотря на значительный успех таких охотников за генами, как Руди и его команда, варианты генов, связанных с такими заболеваниями, как шизофрения, ожирение, биполярное расстройство и рак груди, обусловливают риск их развития на 20 %.
В случае самых сложных заболеваний доказано, что в их развитии важна взаимосвязь природы и питания. И в этой взаимосвязи влиянию эпигенетических факторов отведена важная роль. Уже установлена связь эпигенетических механизмов с многочисленными детскими болезнями, синдромом Ретта, синдромом Прадера – Вилли и синдромом Ангельмана. В некоторых случаях генная активность прекращается непосредственно из-за метилирования оснований ДНК самого гена. В других случаях с гистонами, которые связывают ДНК и прекращают активность гена, происходят химические изменения (метилирование и ацетилирование).
Но это только усложняет картину. Теперь, когда у нас есть возможность секвенировать геном в целом, мы обнаружили, что у каждого из нас насчитывается 300 мутаций, которые ведут к прекращению функционирования определенных генов, а также около 100 вариантов, связанных с риском развития определенных заболеваний. Более того, некоторые мутации, которые влияют на этот риск, не присутствовали в геноме наших родителей, но развились у сперматозоида или яйцеклетки. Их называют мутациями
В случае самых распространенных генетически обусловленных заболеваний только 5 % генных мутаций, связанных с их развитием, действительно вызывают эти заболевания.
Это означает, что в вашем геноме присутствуют 72 мутации
Кроме вариантов по одному основанию, у вас присутствует огромное количество дупликаций, делеций, инверсий и перестроек примерно миллиона оснований ДНК, известных как
Структурные варианты и варианты по одному нуклеотиду могут обнаруживаться при секвенировании ДНК нового поколения. Но другой тип генетического анализа позволяет оценивать экспрессию генов (или генную активность) по всему геному. Эта практика называется транскриптомный анализ. Когда ген вырабатывает белок, он сначала образует РНК-транскрипт, который будет использоваться при направлении синтеза белка. Транскриптомный анализ можно использовать при тестировании эпигенетической регуляции генов, поскольку он предоставляет информацию о генной активности, а не о последовательности ДНК.
Дело в том, что сейчас стали доступны крайне эффективные средства, которые позволяют расшифровать непростой механизм развития большинства сложных генетически обусловленных заболеваний. Один из вопросов заключается в том, что сложное заболевание развивается постепенно, шаг за шагом, и эти шаги связаны между собой. В повседневной жизни, когда вы простудитесь, сперва замечаете слабо выраженный симптом вроде першения в горле, и, если вы не попытались остановить простуду на столь ранней стадии (например, приняв препараты цинка), опыт подсказывает вам, что за этим симптомом последует цепь других. Что-то подобное происходит и на генетическом уровне. Транскриптомный анализ используют в генетических исследованиях вместе с определением последовательности полного генома при «анализе процесса», который одновременно рассматривает множество генов, отвечающих за развитие заболевания. Эта информация помогает понять патологические механизмы возникновения и развития заболевания. Определенные биологические процессы, например, заживление ран или воспаление, влияют на риск возникновения заболевания. Этот анализ также помогает понять, какие новые изучаемые гены могут участвовать в развитии заболевания, на основании последствий биологических процессов. Например, в ходе исследования генов, наличием которых обусловлен риск болезни Альцгеймера, проведенном Руди и его коллегами, результаты анализа процессов указали на важность влияния иммунной системы и воспаления. О какой бы человеческой болезни ни шла речь, будь то рак, диабет, болезнь Альцгеймера или сердечно-сосудистые заболевания, убийцей, который выводит человека из строя, почти всегда оказывается воспаление. Если говорить об эпигенетических изменениях, которые, возможно, имеют наибольшее влияние на регулирование биологических процессов, возможно, это окажется воспаление.
Около 400 миллионов людей в мире страдают диабетом второго типа, и ожидается, что в течение следующих двадцати лет это число увеличится до 500 миллионов. При диабете второго типа уровень глюкозы в плазме крови (сахар крови) повышается, часто в результате генетической предрасположенности и образа жизни, в частности, пищевых привычек. Главный фактор риска – ожирение. Можно часто наблюдать развитие диабета в семьях, и при том, что это может привести к генным мутациям само по себе, члены семьи также едят вместе, у них один и тот же рацион и, возможно, одни и те же пищевые привычки.
Риск становится точнее, но не обязательно проще. Уже известно, что с риском развития диабета второго типа у взрослых связаны десятки генов. (Неудивительно, что многие из этих генов связаны с ожирением и изменением уровня глюкозы в крови.) Однако большинство вариантов ДНК этих генов оказывает незначительное воздействие на риск развития заболевания на протяжении всей жизни. Куда большее влияние имеет образ жизни, что, как вы уже знаете, означает действие эпигенетики. Наиболее убедительные доказательства этому появились, когда стало понятно, что режим питания и рацион человека в раннем возрасте определяет риск развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Индейцы племени пима в Аризоне сильно подвержены ожирению и диабету второго типа. Если мать из народа пима была больна диабетом второго типа во время беременности, у ее детей будет крайне высокая предрасположенность как к диабету второго типа, так и к ожирению.