Peter Attia – Пережить. Наука и искусство долголетия (страница 42)
Ученые выявили несколько генетических мутаций, которые способствуют очень быстрому накоплению амилоида-бета, что практически гарантирует развитие болезни, часто в довольно молодом возрасте. Эти мутации, наиболее распространенные из которых называются APP, PSEN1 и PSEN2, обычно влияют на расщепление APP. В семьях, где есть носители этих генов, распространена болезнь Альцгеймера с очень ранним началом, причем у членов семьи симптомы часто проявляются в тридцати-сорокалетнем возрасте. К счастью, такие мутации встречаются очень редко, но они встречаются в 10 процентах случаев ранней стадии болезни Альцгеймера (или примерно в 1 проценте от общего числа случаев). Люди с синдромом Дауна также склонны со временем накапливать большое количество амилоидных бляшек из-за генов, связанных с расщеплением APP, которые находятся на хромосоме 21.
На основании имеющихся данных не так уж сложно сделать вывод, что болезнь Альцгеймера вызывается непосредственно накоплением амилоида-бета в мозге. Амилоидная гипотеза", как ее называют, была доминирующей теорией болезни Альцгеймера с 1980-х годов, и она определяла приоритеты исследований как Национальных институтов здравоохранения, так и фармацевтической промышленности. Считалось, что если устранить амилоид, то можно остановить или даже обратить вспять прогрессирование болезни. Но на деле все оказалось не так. Было разработано несколько десятков препаратов, так или иначе воздействующих на амилоид-бета. Но даже если им удавалось очистить организм от амилоида или замедлить его выработку, эти препараты не давали эффекта в плане улучшения когнитивных функций пациентов или замедления прогрессирования болезни. Каждый из них потерпел неудачу.
Одна из гипотез, появившихся после того, как эти препараты отказывали один за другим, заключалась в том, что пациенты получали лекарства слишком поздно, когда болезнь уже вступила в силу. Хорошо известно, что болезнь Альцгеймера развивается медленно, в течение десятилетий. Что, если назначать лекарства раньше? Эта многообещающая гипотеза была проверена в крупных и широко разрекламированных клинических испытаниях с участием людей с наследственной мутацией, которая, по сути, предопределяет раннее начало болезни Альцгеймера, но и они в итоге не увенчались успехом. В 2022 году компании Roche и Genentech начали более масштабное клиническое испытание, в котором проверяется раннее введение антиамилоидного препарата генетически нормальным людям с подтвержденным накоплением амилоида в мозге, но без явных симптомов деменции; результаты ожидаются в 2026 году. Некоторые исследователи полагают, что процесс заболевания может быть обратимым на том этапе, когда амилоид уже присутствует, но не тау, который появляется позже. Эта теория проверяется в рамках еще одного исследования.
Тем временем в июне 2021 года FDA одобрило препарат для борьбы с амилоидом под названием адуканумаб (Aduhelm). Производитель препарата, компания Biogen, уже дважды подавала данные на одобрение и получала отказ. Это была третья попытка. Экспертная консультативная группа агентства и в этот раз рекомендовала не одобрять препарат, заявив, что доказательства пользы слабые или противоречивые, но агентство все равно одобрило его. На рынке препарат был принят довольно вяло: Medicare и некоторые страховые компании отказываются оплачивать его годовую стоимость в 28 000 долларов, если он не используется в клинических испытаниях в университете.
Этот каскад лекарственных неудач вызвал разочарование и замешательство в области болезни Альцгеймера, поскольку амилоид долгое время считался признаком заболевания. Как сказал доктор Рональд Петерсен, директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера при клинике Майо, в газете The New York Times в 2020 году: " Амилоид и тау определяют болезнь.... Не атаковать амилоид не имеет смысла".
Но некоторые ученые стали открыто сомневаться в том, что амилоид является причиной всех случаев болезни Альцгеймера, ссылаясь прежде всего на неудачи с лекарствами. Их сомнения, похоже, получили подтверждение в июле 2022 года, когда журнал Science опубликовал статью, ставящую под сомнение широко цитируемое исследование 2006 года, которое придало новый импульс амилоидной теории, в то время как она уже, казалось, ослабевала. В исследовании 2006 года был выделен особый подтип амилоида, который, как утверждалось, непосредственно вызывал нейродегенерацию. Это, в свою очередь, вдохновило многочисленные исследования этого подтипа. Но, согласно статье в Science, ключевые изображения в этом исследовании были сфальсифицированы.
Уже имелось множество других доказательств, ставящих под сомнение причинно-следственную связь, которая долгое время предполагалась между амилоидом и нейродегенерацией. Вскрытия показали, что более чем у 25 процентов когнитивно нормальных людей после смерти в мозге были обнаружены большие отложения амилоида - у некоторых из них степень накопления бляшек была такой же, как у пациентов, умерших от тяжелой деменции. Но по какой-то причине эти люди не проявляли когнитивных симптомов. На самом деле это не было новым наблюдением: Блесс, Томлинсон и Рот еще в 1968 году отмечали, что другие исследователи наблюдали "образование бляшек и другие изменения, которые иногда были столь же интенсивными у нормальных людей, как и в случаях старческого слабоумия".
Некоторые эксперты утверждают, что у этих пациентов действительно была болезнь, но ее симптомы проявлялись медленнее, либо они каким-то образом маскировали или компенсировали повреждения мозга. Однако более поздние исследования показали, что может быть и обратное: у некоторых пациентов со всеми симптомами болезни Альцгеймера, включая значительное снижение когнитивных способностей, в мозге практически нет амилоида, согласно результатам ПЭТ-сканирования амилоида и/или анализа биомаркеров спинномозговой жидкости (СМЖ) - двух распространенных методов диагностики. Исследователи из Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско обнаружили с помощью ПЭТ-сканирования, что почти у каждого третьего пациента с легкой и умеренной деменцией в мозге нет признаков амилоида. Другие исследования обнаружили лишь слабую корреляцию между степенью амилоидного бремени и тяжестью заболевания. Таким образом, оказывается, что наличие бляшек амилоида-бета не является ни необходимым условием развития болезни Альцгеймера, ни достаточным для ее возникновения.
В связи с этим возникает еще одна возможность: что состояние, которое наблюдал Алоис Альцгеймер в 1906 году, не совпадает с болезнью Альцгеймера, от которой страдают миллионы людей по всему миру. Одна из главных улик связана с возрастом начала заболевания. Обычно то, что мы называем болезнью Альцгеймера (или поздней болезнью Альцгеймера), не проявляется в значительной степени до шестидесяти пяти лет. Но у нулевого пациента доктора Альцгеймера, Августы Детер, тяжелые симптомы проявились уже в пятьдесят лет, что больше соответствует ранней стадии болезни Альцгеймера, чем деменции, которая постепенно начинает поражать людей в возрасте шестидесяти, семидесяти и восьмидесяти лет. Проведенный в 2013 году анализ сохранившихся тканей мозга Огюст Детер показал, что она действительно была носителем мутации PSEN1, одного из генов ранней стадии деменции. (Она влияет на расщепление белка-предшественника амилоида, что приводит к образованию большого количества амилоида). У нее действительно была болезнь Альцгеймера, но в той форме, которую вы получаете только потому, что у вас есть один из этих высокодетерминированных генов. Наша ошибка могла заключаться в том, что мы предположили, что остальные 99 процентов случаев болезни Альцгеймера развиваются так же, как и ее.
В медицине нередки случаи, когда показательный случай конкретного заболевания оказывается скорее исключением, чем правилом; экстраполяция на этот случай может привести к проблемам и недоразумениям в дальнейшем. В то же время, если бы болезнь Огюста Детера проявилась не в пятьдесят, а в семьдесят пять лет, то, возможно, она вовсе не казалась бы удивительной.
Так же как болезнь Альцгеймера определяется (правильно или неправильно) накоплением амилоида и тау, деменция с телом Леви и болезнь Паркинсона связаны с накоплением нейротоксичного белка альфа-синуклеина, который образует агрегаты, известные как тела Леви (впервые замеченные коллегой Алоиса Альцгеймера по имени Фридрих Леви). Вариант APOE e4 не только повышает риск развития болезни Альцгеймера, но и значительно увеличивает риск развития деменции с тельцами Леви , а также болезни Паркинсона с деменцией, что еще больше подтверждает мысль о том, что эти заболевания в какой-то степени связаны между собой.
Все это ставит пациентов из группы риска, таких как Стефани, в ужасное положение: они подвержены повышенному риску развития расстройства или расстройств, причины которых мы до сих пор не до конца понимаем и для которых у нас нет эффективных методов лечения. Это означает, что нам необходимо сосредоточиться на том, что еще совсем недавно считалось запретной темой в области нейродегенеративных заболеваний: профилактике.