Peter Attia – Пережить. Наука и искусство долголетия (страница 35)
Эта точка зрения остается спорной в основных онкологических кругах, но становится все труднее игнорировать связь между раком и метаболической дисфункцией. В 1990-х и начале 2000-х годов, когда уровень курения и рака, связанного с курением, снизился, на месте табачного дыма возникла новая угроза. Ожирение и диабет 2-го типа превратились в национальные, а затем и глобальные эпидемии, и, похоже, они стали причиной повышенного риска развития многих видов рака, включая рак пищевода, печени и поджелудочной железы. Американское онкологическое общество сообщает, что лишний вес является одним из ведущих факторов риска как для случаев заболевания раком, так и для смертности, уступая лишь курению.
Считается, что во всем мире около 12-13 процентов всех случаев рака связаны с ожирением. Ожирение само по себе тесно связано с тринадцатью различными видами рака, включая рак поджелудочной железы, пищевода, почек, яичников и груди, а также множественную миелому (см. рисунок 7). Диабет 2 типа также повышает риск развития некоторых видов рака, в некоторых случаях даже в два раза (например, рака поджелудочной железы и эндометрия). А крайняя степень ожирения (ИМТ ≥ 40) связана с повышением риска смерти от всех видов рака на 52 % у мужчин и на 62 % у женщин.
Я подозреваю, что связь между ожирением, диабетом и раком обусловлена в первую очередь воспалением и факторами роста, такими как инсулин. Ожирение, особенно если оно сопровождается накоплением висцерального жира (и другого жира вне подкожных депо), способствует развитию воспаления, поскольку отмирающие жировые клетки выделяют в кровь множество воспалительных цитокинов (см. рисунок 4 в главе 6). Это хроническое воспаление способствует созданию среды, которая может побудить клетки к раку. Оно также способствует развитию инсулинорезистентности, что приводит к повышению уровня инсулина - и, как мы вскоре увидим, инсулин сам по себе является плохим игроком в метаболизме рака.
Это открытие стало возможным благодаря дальнейшей работе Лью Кэнтли. Он и его коллеги обнаружили семейство ферментов под названием PI3-киназы, или PI3K, которые играют важную роль в подпитке эффекта Варбурга, ускоряя поглощение глюкозы клеткой. По сути, PI3K помогает открыть ворота в стенке клетки, позволяя глюкозе проникать внутрь, чтобы подпитывать ее рост. Раковые клетки обладают специфическими мутациями, которые повышают активность PI3K, отключая при этом подавляющий опухоли белок PTEN, о котором мы говорили ранее в этой главе. Когда PI3K активируется инсулином и IGF-1, инсулиноподобным фактором роста, клетка способна с огромной скоростью поглощать глюкозу для своего роста. Таким образом, инсулин выступает в роли своеобразного помощника рака, ускоряя его рост.
Это, в свою очередь, говорит о том, что метаболическая терапия, включая диетические манипуляции, снижающие уровень инсулина, потенциально может помочь замедлить рост некоторых видов рака и снизить риск его возникновения. Уже есть некоторые доказательства того, что изменение метаболизма может повлиять на уровень заболеваемости раком. Как мы видели, лабораторные животные , сидящие на диете с ограничением калорийности (CR), умирают от рака гораздо реже, чем контрольные животные на диете ad libitum (все, что они могут съесть). Похоже, что меньшее количество пищи обеспечивает им определенную защиту. То же самое может происходить и с людьми: одно исследование по ограничению калорийности рациона у людей показало, что ограничение калорийности рациона напрямую приводит к снижению PI3K-ассоциированного пути, хотя и в мышцах (которые не подвержены раку). Возможно, это связано со снижением уровня инсулина, а не глюкозы.
В то время как избежать или предотвратить генетические мутации, способствующие возникновению рака, практически невозможно, относительно легко устранить метаболические факторы, которые его питают. Я не утверждаю, что рак можно "заморить голодом" или что какая-то конкретная диета волшебным образом заставит его исчезнуть; раковые клетки, похоже, всегда могут получить необходимое им количество энергии. Я говорю о том, что мы не хотим оказаться в той точке спектра от инсулинорезистентности до диабета 2-го типа, где риск развития рака явно повышен. На мой взгляд, это самый низко висящий плод в профилактике рака, наравне с отказом от курения. Приведение в порядок метаболического здоровья - важнейшая составляющая нашей противораковой стратегии. В следующем разделе мы рассмотрим, как метаболические вмешательства используются для усиления действия других видов противораковой терапии.
Новые методы лечения
Открытие Лью Кэнтли пути PI3K привело к созданию целого класса лекарств, направленных на метаболизм раковых клеток. Три из этих препаратов, известных как ингибиторы PI3K, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения некоторых рецидивирующих лейкемий и лимфом, а четвертый был одобрен в конце 2019 года для лечения рака молочной железы. Но, как оказалось, они работают не так хорошо, как предполагалось, исходя из важной роли PI3K в путях роста раковых клеток. Кроме того, у них был раздражающий побочный эффект - повышение уровня глюкозы в крови, что, в свою очередь, провоцировало скачок уровня инсулина и ИФР-1, поскольку клетка пыталась обойти ингибирование PI3K - именно то, чего мы хотели бы избежать, согласно этой теории.
Эта ситуация возникла на ужине в 2014 году, когда я присоединился к Кантли, который в то время был директором Онкологического центра Мейера при медицинском колледже Weill Cornell в Манхэттене, и Сиддхартхе Мукерджи, практикующему онкологу, ученому-исследователю и лауреату Пулитцеровской премии, автору книги "Император всех болезней", "биографии" рака. Я был большим поклонником работ Сида, поэтому мне не терпелось пообщаться с этими двумя гигантами в области онкологии.
За ужином я рассказал о случае, когда лечение препаратами, ингибирующими PI3K, было усилено своего рода метаболической терапией. Я не мог перестать думать об этом, потому что пациенткой была жена моего очень близкого друга. У Сандры (это не настоящее имя) шесть лет назад был диагностирован рак груди. Он уже распространился на лимфатические узлы и кости. Из-за плохого прогноза она была включена в клинические испытания экспериментального препарата с ингибитором PI3K в сочетании со стандартными методами лечения.
Сандра была очень целеустремленной пациенткой. Со дня постановки диагноза она была одержима идеей сделать все возможное, чтобы увеличить шансы в свою пользу. Она прочла все, что могла прочитать о влиянии питания на рак, и пришла к выводу, что диета, снижающая уровень инсулина и IGF-1, поможет ей в лечении. Поэтому она разработала режим питания, состоящий в основном из листовых овощей, оливкового масла, авокадо, орехов и скромного количества белка, в основном из рыбы, яиц и мяса птицы. Диета была примечательна тем, что не содержала сахара и рафинированных углеводов. Все это время она часто сдавала анализы крови, чтобы убедиться, что уровни инсулина и IGF-1 остаются на низком уровне, что и произошло.
В течение следующих нескольких лет все женщины, участвовавшие в испытаниях, умерли. Все до единой. Пациентки проходили современную химиотерапию и принимали ингибитор PI3K, но метастатический рак молочной железы все равно побеждал их. Испытания пришлось прекратить, поскольку стало ясно, что препараты не работают. Кроме Сандры. Почему она осталась жива, а сотни других женщин с тем же заболеванием и на той же стадии - нет? Неужели ей просто повезло? Или в ее судьбе могла сыграть роль очень строгая диета, которая, вероятно, подавляла инсулин и IGF-1?
У меня было предчувствие, что так оно и есть. Я считаю, что мы должны обращать внимание на этих людей, чудом выживших. Даже если это всего лишь анекдотические случаи, их истории могут содержать полезные сведения об этой смертельной, загадочной болезни . Как говорил Стив Розенберг, "эти пациенты помогают нам задавать правильные вопросы".
Однако в своем 592-страничном опусе о раке, опубликованном в 2010 году, Мукерджи почти ни слова не написал о метаболизме и метаболических методах лечения. Позднее он сказал мне, что писать об этом было преждевременно. Сейчас, когда я рассказал эту историю за ужином, он выглядел заинтересованным, но скептически настроенным. Кэнтли взял салфетку и начал набрасывать графики: проблема с ингибиторами PI3K, объяснил он, заключается в том, что, отключая связанный с инсулином путь PI3K, они в итоге повышают уровень инсулина и глюкозы. Поскольку глюкоза не попадает в клетку, большее ее количество остается в кровотоке. Организм считает, что ему нужно вырабатывать больше инсулина, чтобы избавиться от глюкозы, что, возможно, сводит на нет некоторые эффекты препарата за счет активации PI3K. А что если сочетать ингибиторы PI3K с инсулинопонижающей или кетогенной диетой?
Из этого грубого рисунка на салфетке родилось исследование. Исследование, опубликованное в журнале Nature в 2018 году, старшими авторами которого являются Мукерджи и Кэнтли, показало, что сочетание кетогенной диеты и ингибиторов PI3K улучшает реакцию на лечение мышей, которым были имплантированы раковые опухоли человека. Полученные результаты важны, поскольку они показывают не только то, что метаболизм раковых клеток является подходящей мишенью для терапии, но и то, что состояние метаболизма пациента может влиять на эффективность лекарств. В данном случае кетогенная диета животных, казалось, синергично сочеталась с несколько разочаровывающим лечением, и вместе они оказались гораздо эффективнее, чем по отдельности. Это как в боксе, где комбинация часто оказывается намного эффективнее, чем любой отдельный удар. Если первый удар промахнулся, второй уже в движении, направленный прямо в то место, куда, как вы предполагаете, двинется ваш противник. (С тех пор Мукерджи и Кэнтли создали компанию-стартап для дальнейшего изучения этой идеи сочетания медикаментозного лечения с диетологическими мероприятиями).