Луис Кинтана-Мурси – Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов (страница 30)

Люди и шимпанзе против инфекций

Несмотря на значительное сходство между геномами человека и других приматов – прежде всего шимпанзе, – геномные исследования показывают, что различные виды приматов могут по-разному адаптироваться к возбудителям инфекционных заболеваний. Даже в пределах нашего вида различные популяции по-разному адаптировались к локальным патогенам, которых они повстречали в ходе расселения по Земле. Сегодня мы можем определить, как естественный отбор повлиял на гены, связанные с иммунитетом – независимо от того, идет ли речь о других видах или только о нашем: разное влияние на гены обусловлено консервативной осторожностью отбора, сохраняющего «статус-кво» – стратегии, нацеленные на разнообразие. Таким образом, геномные исследования поставляют нам все новые данные об эволюционной и иммунологической целесообразности тех или иных генов человека при встрече с инфекциями, а также об их роли в восприимчивости организма и развитии заболеваний.

Реакция, возникающая у человека в ответ на инфекции, не всегда имеет ту же природу, что у человекообразных обезьян. Фактически существует масса различий между людьми и другими приматами. Эти различия касаются как частоты, так и тяжести протекания болезней. Например, ВИЧ гораздо сильнее поражает людей, чем шимпанзе – с точки зрения как заражения вирусом, так и развития заболевания СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека). То же касается малярии, вызванной одноклеточным Plasmodium falciparum, или развивающихся после долгой болезни осложнений при гепатитах B и C или гриппе: люди подвержены им гораздо больше, чем шимпанзе. Сравнительные исследования между видами показывают, что некоторые из этих различий связаны с их эволюцией: иммунный ответ каждого мог развиваться по-своему. Знания эволюционной генетики, в свою очередь, могут оказаться очень ценными и помочь нам идентифицировать гены человека, играющие важную роль в выживании в случае инфекции.

Один из способов изучения этих межвидовых различий состоит в поиске генов, которые у данного вида развивались быстрее – как это произошло с геном FOXP2, связанным с речью, у человека. В 2005 году этой проблеме было посвящено два исследования, проведенных Расмусом Нильсеном и Карлосом Бустаманте, в то время работавшими в Корнельском университете в Итаке, штат Нью-Йорк, под руководством Эндрю Кларка – одного из отцов современной популяционной генетики. В этих исследованиях использовалась стратегия поиска такого «эволюционного ускорения». Сравнивая разнообразие более чем 10 000 генов человека и шимпанзе, исследователи обнаружили, что гены, связанные с иммунным ответом, были постоянным объектом положительного отбора после того, как ветви человека и шимпанзе начали разделяться. Таким образом, защищенность организма-хозяина от патогенов возглавила список наиболее важных факторов отбора, опередив другие – например, обоняние или сперматогенез. Кроме того, выяснилось, что многие гены, демонстрирующие сильные сигнатуры естественного отбора, задействованы в иммунном ответе на вирусы, в том числе опосредованном интерферонами – группой белков, запускающих реакцию уничтожения вирусных частиц. С учетом скорости размножения вирусов, «гонка вооружений» между вирусами-патогенами и клетками-хозяевами может объяснить усиленный отбор, благоприятствующий новым мутациям в этих генах организма-хозяина.

В 2010 году мы с Луисом Баррейро – в то время аспирантом в моей лаборатории, а теперь профессором Чикагского университета – собрали данные разных исследований, чтобы в точности идентифицировать гены, эволюция которых шла особенно быстро, как у человека, так и у шимпанзе. Нами были установлены 84 гена иммунитета, которые демонстрировали эти характеристики: 17 генов были результатом положительного отбора исключительно в линии человека, 59 только в линии шимпанзе и 8 – в обеих линиях. Благодаря своему ускоренному развитию они стали превосходными кандидатами для объяснения различных иммунных ответов у этих видов. Следует подчеркнуть один важный факт: среди 84 генов со следами быстрого развития 30 кодируют белки, взаимодействующие с ВИЧ. Удивительно, не правда ли? Учитывая, что эта инфекция появилась сравнительно недавно, можно предположить, что такие явления представляют собой результат какого-то прошлого отбора, произошедшего под воздействием других патогенов – например, древних ретровирусных инфекций, которые запустили механизмы иммунного ответа, сходные с современными механизмами ответа на ВИЧ. Таким образом, функциональные изменения в этих генах, вероятно, могут хотя бы отчасти объяснить, почему у шимпанзе, в отличие от человека, не происходит развития синдрома, аналогичного СПИДу, после заражения ВИЧ или вирусом иммунодефицита обезьян.

Кроме того, существуют серьезные различия в реакции человека и шимпанзе на малярию. В отличие от людей, шимпанзе не предрасположены к заражению инфекциями, вызываемыми паразитом Plasmodium falciparum, и, хотя они могут заразиться Plasmodium reichnowii, болезнь протекает сравнительно легко. Следовательно, ускоренная эволюция, зафиксированная в генах гликофоринов А и С – белков, участвующих во внедрении клетки Plasmodium falciparum в красные кровяные тельца, – может, по всей вероятности, объяснить бо́льшую устойчивость к малярии у шимпанзе.

В действительности, если мы хотим выяснить, в чем может выражаться влияние генов на разную реакцию приматов на инфекции, то изучить различия в последовательностях геномов будет недостаточно, так как они составляют немногим более 1 %. Другое, более перспективное направление исследований рассматривает генный состав, то есть появление или утрату генов, специфические для каждого вида. Дело в том, что среди семейств генов, которые исчезают и вновь появляются, гораздо чаще встречаются задействованные в иммунитете. Возьмем очень показательный пример: в семействе иммуноглобулинов и генов HLA, являющихся основой иммунитета, наблюдаются значительные различия в наборах генов между людьми, шимпанзе и макаками.

Все эти наблюдения позволяют предположить, что естественный отбор способствовал разнообразию некоторых генов или семейств генов, связанных с иммунитетом, но действовал неодинаково у разных видов, и это привело к различиям между этими видами в отношении иммунного ответа и клинического проявления некоторых инфекционных заболеваний.

Следы патогенов прошлого в современных геномах

За последние годы множество исследований было посвящено влиянию естественного отбора на формирование геномов людей. Их результаты позволили предположить следующее: причиной отбора, лежащего в основе разнообразия генов иммунитета, является наличие патогенов. Эта гипотеза проверялась многими учеными: они пытались найти корреляцию между генетической изменчивостью человеческих популяций и изобилием патогенов в различных географических регионах.

Первое исследование такого рода было выполнено Франком Пруньолем (Научно-исследовательский институт развития в Монпелье[95]). Он изучал комплекс HLA (человеческих лейкоцитарных антигенов). Этот комплекс демонстрирует высокий уровень генетического разнообразия, что объясняется влиянием стабилизирующего отбора. В ходе исследования обнаружилось, что в популяциях, населяющих регионы с большим разнообразием патогенов, наблюдается также значительное разнообразие некоторых генов HLA (их называют генами главного комплекса гистосовместимости I класса), особенно HLA-B. В дальнейшем многие исследования, использовав тот же самый подход, показали, что другие гены, связанные с защитой человеческого организма, – например, антигены групп крови или интерлейкины – демонстрируют уровни разнообразия, коррелирующие с присутствием специфических патогенов – микробов и паразитов (вирусы, бактерии, простейшие, паразитические черви). Конечно, во всех этих исследованиях подразумевается, что изобилие патогенов остается неизменным с течением времени, и не принимается в расчет степень их болезнетворности (патогенности): это моменты, которые требуют дополнительной проверки. Тем не менее, результаты исследований подтверждают идею, что отбор, лежащий в основе разнообразия генов иммунитета, происходит под влиянием присутствия патогенов.

Разумеется, отдельные корреляции генетического разнообразия человека с присутствием патогенов могут зависеть от других показателей окружающей среды, которые, в свою очередь, сами связаны с количеством патогенов – это такие факторы, как климат, режим питания или образ жизни. Это обстоятельство решили в 2011 году изучить Маттео Фумагалли и Расмус Нильсен из Калифорнийского университета в Беркли. Они исследовали зависимость частот аллелей около 500 000 генетических вариантов у 55 человеческих популяций от разных экологических переменных, описывающих среду обитания: были учтены климатические переменные (температура, влажность, осадки, уровень инсоляции и т. д.), образ жизни и способ добывания пищи (охота, собирательство, земледелие, рыбная ловля, скотоводство) и количество патогенов (вирусы, бактерии, протозои и гельминты).

Изучив влияние всех этих переменных, исследователи определили, что патогены остаются главной движущей силой локальной адаптации популяций. К такому выводу они пришли, проанализировав 103 гена, разнообразие которых – с учетом поправки на численность популяции – в сильной степени коррелирует с разнообразием патогенов. Также они показали, что такие гены обладают дополнительными биологическими функциями, полезными при взаимодействии с патогенами: воспалительный ответ и использование толл-подобных рецепторов (или TLR, от английского toll-like receptors). Это основы врожденного иммунитета, способствующие раннему распознаванию патогенов и активирующие ответную реакцию с целью их уничтожения.