Эд Йонг – Вселенная внутри нас. Как микробы обогащают наш взгляд на жизнь (страница 33)

Кстати, а что вообще считается дисбиозом? Как можно понять, что в экосистеме беспорядок? Обилия C. difficile, вызывающего неудержимый понос, не заметить сложно, но в основном сообщества бактерий проявляют себя не так явно. Если в кишечнике нет B. infantis – это дисбиоз? Если у вас в микробиоме меньше видов бактерий, чем у жителя африканской деревушки, – это дисбиоз? Экологическую природу заболевания этот термин передает отлично, но вместе с тем он стал своего рода микробиологической версией искусства или порнографии: дать точное определение сложно, но когда увидишь – узнаешь. А многие ученые стремятся окрестить дисбиозом любые изменения в микробиоме[230].

Смысла в этом особого нет – в микробиоме крайне важен контекст[231]. В разных ситуациях у одних и тех же микробов могут быть совершенно разные отношения с хозяином. H. pylori бывает как героиней, так и злодейкой. Полезные микробы, пробравшись сквозь слой слизи и продырявив стенку кишечника, могут спровоцировать разрушительную иммунную реакцию. Сообщества, кажущиеся на первый взгляд «нездоровыми», могут оказаться нормой или даже необходимостью. В микробиоме кишечника, например, к третьему триместру беременности наступает настоящий переполох, он становится похож на микробиом больного метаболическим синдромом – это расстройство несет с собой ожирение, повышение уровня сахара в крови и предрасположенность к диабету и болезням сердца[232]. Ничего ненормального тут нет: запасы жира и сахара в крови нужны для питания растущего плода. Если бы вы рассмотрели такое сообщество отдельно от женщины, то, возможно, решили бы, что ей грозит хроническое заболевание, а на самом деле ей грозит всего-навсего материнство.

Микробиом может претерпевать изменения по необъяснимым причинам. Сообщества микробов во влагалище могут существенно и резко меняться на протяжении дня, периодически оказываясь вроде бы в предболезненном состоянии, но причины тому остаются неизвестными, а никакого вреда здоровью не следует. Если вы попытаетесь определить состояние здоровья женщины лишь по вагинальным микробам, разобраться в результатах анализа будет сложно – к тому же они устареют еще до того, как будут готовы. К другим частям тела это тоже относится[233].

Микробиом непостоянен. Он представляет собой обширное скопление тысяч видов, которые неустанно борются друг с другом, переговариваются с хозяином, развиваются и меняются. Он колеблется и пульсирует на протяжении суток – одних видов больше днем, другие же ведут ночной образ жизни. Ваш геном сейчас точно такой же, как в прошлом году, а вот микробиом с рассвета или с обеда изменился.

Было бы куда проще, если бы существовал идеал здорового микробиома, к которому мы могли бы стремиться, или возможность определить, является ли сообщество микробов здоровым или нездоровым. Но ни того ни другого у нас нет. Экосистемам присущи сложность, разнообразие, изменчивость и зависимость от обстоятельств – качества, враждебные простоте систематизации.

Усугубляет ситуацию тот факт, что ранние открытия в области микробиома почти наверняка ошибочны. Помните, что у людей и мышей с ожирением в кишечнике больше бактерий Firmicutes и меньше Bacteroidetes, чем у их более стройных сородичей? Соотношение F/B стало одним из самых нашумевших открытий по этой теме, а ведь оно – мираж. В 2014 году две попытки проанализировать результаты того исследования показали, что соотношение Firmicutes и Bacteroidetes не связано с ожирением у людей напрямую[234]. Разницу между микробиомом полных и стройных людей можно заметить в любом исследовании, только вот она каждый раз другая. Наличия связи между микробиомом и ожирением никто не отменял – стерильные мыши действительно начинают набирать вес, если к ним в кишечники попадут микробы полной мыши или человека. Что-то связанное с микробными сообществами влияет на вес, но это не соотношение F/B – по крайней мере, не только оно. Несмотря на десять лет упорной работы, ученые едва ли продвинулись вперед в выяснении того, какие же микробы явно связаны с ожирением, а ведь среди исследователей эта отрасль микробиологии самая популярная. «Наконец-то до всех доходит, что простого показателя вроде процентного соотношения определенных микробов недостаточно, чтобы объяснить настолько сложную вещь, как ожирение», – усмехается Кэтрин Поллард, под чьим руководством был проведен один из тех пересмотров.

Противоречащие друг другу результаты часто возникают в начале исследований какой-либо отрасли – главным образом из-за недостатка финансирования и погрешностей техники. Ученые проводят небольшие исследования, сравнивая мелкие выборки людей или животных тысячами различных способов. «Проблема в том, что их результатам можно доверять так же, как картам таро, – жалуется Роб Найт. – Что бы вам ни выпало, это можно связать между собой и превратить в неплохую историю». Представьте, что я встретил на улице десять человек в синих футболках и десять в зеленых. Задав им достаточно вопросов, я наверняка найду между этими двумя группами хотя бы два значительных отличия. Возможно, синие футболки предпочитают кофе, а зеленые – чай. Размер ноги у носящих зеленые футболки может в среднем оказаться больше, чем у любителей синих. Тогда я смогу выдвинуть гипотезу о том, что синие футболки побуждают людей пить кофе и уменьшают ступни. А вот если у меня будут две группы по миллиону человек, найти между ними различия мне будет куда сложнее, но те, что я все же смогу найти, скорее всего, окажутся значимыми. Вот только для того, чтобы привлечь к исследованию миллион человек, нужно потратить немало денег и времени. Генетики тоже сталкивались с такой проблемой. В начале XXI века, когда технологии еще отставали от амбиций, было выявлено множество генетических комбинаций, связанных с болезнями, особенностями тела и поведением. Но как только технологии секвенирования ДНК стали достаточно дешевыми и мощными, чтобы анализировать образцы миллионами, а не десятками или сотнями, выяснилось, что многие предыдущие результаты ложноположительны. Микробиология человека проходит через те же неприятные трудности.

Микробиом очень изменчив: сообщества микробов у мышей могут различаться, если они относятся к разным линиям, были куплены у разных продавцов, родились у разных самок или жили в разных клетках, и этот факт не облегчает задачу микробиологам. Эти различия могут стать причиной обнаружения иллюзорных паттернов или же несоответствий между разными исследованиями. Также существует проблема загрязнения образцов, ведь микробы – вездесущие создания[235]. Они могут попасть во все что угодно, включая используемые в опытах реактивы.

Однако сейчас с этими проблемами понемногу справляются. Микробиологи находят все новые и новые способы обойти препятствия, из-за которых результаты могут оказаться ложными, а также создают новые стандарты для будущих исследований. Нескончаемых корреляций им хватает по горло – им нужны эксперименты, которые подтвердят причинную связь и укажут на то, как изменения в микробиоме могут привести к болезни. Они пытаются рассмотреть микробиом в мельчайших деталях и разработать способы, позволяющие определить в микробном сообществе штамм бактерии, а не только ее вид. Теперь помимо секвенирования ДНК они изучают РНК, белки и продукты обмена веществ: по ДНК можно понять, что это за микроб и на что он способен, а по остальным молекулам – выяснить, чем он занимается на самом деле. Исследователям больше не требуется изучать один-два вида отдельно от других – благодаря компьютерным программам они идентифицируют сложные сообщества микробов, которые, возможно, и являются причиной заболеваний[236]. Снижение стоимости секвенирования позволяет им проводить более масштабные эксперименты.

Длительность экспериментов тоже увеличивается. Вместо того чтобы рассматривать один-единственный кадр из микробиома, исследователи пытаются посмотреть весь фильм целиком. Как микробные сообщества изменяются с течением времени? Сколько пинков они могут выдержать, перед тем как развалиться? Что делает их более стойкими или, наоборот, ослабляет? Влияет ли степень их стойкости на риск заболевания у человека?[237] Одна группа исследователей набрала сотню добровольцев, которые будут в течение девяти месяцев раз в неделю сдавать на анализ мочу и кал, потребляя при этом определенную пищу или принимая антибиотики по расписанию. Другие проводят подобные исследования на беременных, чтобы выяснить, способствуют ли микробы преждевременным родам, а также на людях с повышенным риском развития диабета второго типа, чтобы понять, могут ли микробы ускорить процесс перехода болезни в полностью развитую форму. Группа Гордона создала график развития микробиома у здоровых детей и его торможения у детей с квашиоркором. Используя образцы кала детей из Бангладеш и Малави за первые два года их жизни, ученые разработали шкалу, по которой можно измерить степень развития сообществ микроорганизмов в кишечнике, – есть надежда, что по ней можно будет определить, есть ли у младенца риск заболеть квашиоркором, даже если никаких симптомов болезни нет[238].

Главная цель всех этих проектов – научиться замечать признаки болезни как можно раньше, прежде чем человеческий организм превратится в нечто вроде поросшего водорослями рифа – в вырожденную экосистему, восстановить которую очень тяжело.