Дэвид Линден – Почему люди разные. Научный взгляд на человеческую индивидуальность (страница 37)

Это касается не только людей. Биологические ритмы животных, бактерий и грибов соотносятся с солнечными циклами дня и ночи. Даже растения часто распускают и закрывают цветы в определенное время дня. Солнце обеспечивает растения энергией для фотосинтеза, теплом и светом, который позволяет ими любоваться, но фотоны повреждают ДНК. Поскольку во время деления клеток ДНК особенно чувствительна к повреждениям солнечным светом, этот процесс обычно происходит ночью. У людей солнечным циклом определяются не только часы бодрствования и сна, но и температура тела, питание, пищеварение, способность сосредоточиться, секреция гормонов, рост, эмоциональное состояние и многие другие функции (рис. 15). Солнечный цикл влияет даже на наши самые интимные чувства: наиболее популярное время для секса, по данным исследований, – это 10 часов вечера[347].

Используется ли для циклов дневной активности организма 24-часовая шкала, или на эти поведенческие и физиологические ритмы влияют только внешние сигналы, такие как солнечный свет и температура окружающей среды? Если вам придется жить в темной пещере при постоянной температуре и без часов (или Wi-Fi), ваши ритмы сна и бодрствования, температуры тела и т. д. не изменятся, но ритм постепенно рассинхронизируется со временем внешнего мира. Каждые сутки, проведенные в пещере, сдвинут время засыпания примерно на 20 минут вперед. Аналогично, если взять клетки кожи или печени и выращивать их в темноте, в питательной жидкости, они тоже сохранят дневные ритмы метаболизма и экспрессии определенных генов. Эти открытия показывают, что в теле действительно существуют внутренние часы, но им требуется информация из внешнего мира, чтобы поддерживать синхронизацию с солнечным циклом. Поскольку внутренний хронометр работает по 24-часовому циклу, хотя и не совсем точно, это явление называют циркадным ритмом (от латинских circa, то есть “приблизительно”, и dies – “день”).

Главный хронометр нашего организма – это крошечная структура в мозге, называемая супрахиазматическим ядром гипоталамуса (что означает “над местом пересечения зрительных нервов”, сокращенно СЯГ). У лабораторных животных (таких как мыши и обезьяны) с поврежденным СЯГ отсутствуют нормальные циклы бодрствования и сна (или любого другого циркадного поведенческого или физиологического ритма). Они переходят на короткие периоды сна и бодрствования, распределенные случайным образом в течение дня и ночи.

Для наших целей не нужно углубляться в мельчайшие детали молекулярных процессов, которые регулируют циркадные колебания. В упрощенном виде они работают, как показано на рис. 15С. Определенный набор генов кодирует белки PER и CRY. Эти гены активируются белками BMAL1 и CLOCK, работающими совместно. Важнейшим звеном для завершения цикла сигналов является то, что белки PER и CRY подают обратный сигнал, ингибируя активирующее действие белков BMAL1 и CLOCK. Поскольку для ингибирования требуется, чтобы в клетке накопилось достаточное количество белков PER и CRY, это занимает определенное время, из-за чего количество этих белков колеблется, и в результате оказывается, что система обратной связи настроена на запуск нового цикла каждые 24,3 часа или около того. Не буду приводить другие подробности, но основная идея циркадного ритма именно в этом: он работает как система отрицательной обратной связи, регулирующая экспрессию генов[348].

Свет координирует связь внутреннего циркадного ритма с внешним миром через светочувствительные нейроны в сетчатке. К ним относится группа так называемых светочувствительных ганглионарных клеток. Эти веретеновидные нейроны посылают аксоны в СЯГ для передачи электрической информации об общем уровне освещенности окружающей среды. Поток информации от глаз производит тонкую ежедневную регулировку в главных часах СЯГ. Затем нейроны СЯГ передают эту информацию всем тканям тела с помощью как нервных сигналов, так и циркулирующих гормонов (рис. 15)[349]. Таким образом, активность различных тканей тела приблизительно синхронизирована с солнечным циклом. Но не идеально: цикл почек составляет примерно 24,5 часа, в то время как цикл клеток роговицы – около 21,5 часа. Этой грубой синхронизации достаточно для нормальной работы организма.

Двадцать с чем-то лет назад в клинику сна в Солт-Лейк-Сити пришла пациентка с серьезной проблемой. Она была жаворонком настолько, что уже ранним вечером ее клонило в сон. Обычно она ложилась в 19:30 и просыпалась в 4 часа утра. Во время лечения она упомянула, что у нескольких других членов ее большой семьи такая же проблема. Конечно, подобное заявление не могло не привлечь внимание генетика, поэтому Луис Птачек и его коллеги вскоре разыскали ее родственников. В итоге они нашли 29 человек из трех семей, которые были такими же экстремальными жаворонками, и назвали их состояние семейным синдромом раннего сна (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS). Этот редкий признак – доминантный, то есть достаточно унаследовать копию гена от одного из родителей, чтобы он проявился. При анализе пациентов с FASPS было обнаружено, что многие ритмы их организма смещены на три-четыре часа вперед, включая пониженную ночную температуру тела и время дня, когда начинается выделение гормона мелатонина[350].

Несколько лет спустя группа Птачека объединила усилия с лабораторией Инь-Хуэй Фу[351], и вместе они обнаружили, что пациенты с подобными расстройствами сна – носители единичной мутации в гене PER2, которая нарушила его функции в циркадном ритме[352]. С тех пор были найдены и другие семьи с FASPS, с мутациями в других генах, кодирующих циркадный ритм: CRY2, PER3 и CK1DELTA (он взаимодействует с белками PER). Чтобы проверить свои результаты, исследователи воссоздали эти мутации в генах циркадного ритма у мышей. Животные проявляли раннюю активность, а ритмы температуры тела стали походить на ритмы пациентов с FASPS. Эти результаты очень интересны, но не стоит торопиться с выводом, что все экстремальные жаворонки возникли из-за мутаций в основных генах циркадных ритмов. У некоторых таких людей, похоже, нет мутаций ни в одном из этих генов.

Другая редкая семейная особенность сна – его короткая продолжительность. Пациентов с этим признаком называют людьми с врожденным коротким сном. Они спят около шести часов в сутки без вредных последствий для здоровья. Ученые нашли две семьи с врожденным коротким сном, и у обеих обнаружили мутации в гене DEC2, который, возможно, регулирует циркадный ритм (в литературе противоречивые данные на этот счет), но пока неясно, какую именно роль он выполняет[353]. У другой семьи с прирожденным коротким сном обнаружили мутацию в гене ADRB1. Когда Фу и Птачек с помощью генной инженерии воспроизвели эту мутацию у мышей, те тоже стали мало спать. Таким образом, связь между этим геном и обрабатывающими центрами сна стала понятна лучше. ADBR1 производит рецептор нейромедиатора, так называемый бета-1-адренергический рецептор, который участвует в регулировании электрической активности в области ствола мозга под названием “варолиев мост”, играющей важную роль при переходе от сна к бодрствованию[354]. На другом конце шкалы продолжительности сна находятся мыши, которые начинают подолгу спать, если вызвать определенную мутацию в гене SIK3, регулирующем ген циркадного ритма PER2[355]. Однако на момент написания этой книги еще не было ясно, влияют ли генетические изменения в SIK3 на продолжительность сна человека.

Такие редкие состояния, как FASPS и прирожденный короткий сон, попадают в левый хвост гауссовых распределений хронотипа и продолжительности сна, показанных на рис. 14. Могут ли изменения генов лежать в основе и более мелких вариаций сна в центральной части шкалы? На генетическую составляющую нормальных вариаций цикла сна указывают два факта. Во-первых, пилотное исследование, в котором для мониторинга сна однояйцевых и разнояйцевых близнецов использовались данные с фитнес-трекеров Fitbit, показало, что около 50 % изменчивости продолжительности сна и около 90 % изменчивости беспокойного сна имеют наследственную природу[356].

Во-вторых, в трех недавних крупных полногеномных исследованиях ассоциаций ученые пытались обнаружить варианты генов, помещающих нас на шкалу жаворонки-совы[357]. Все три исследования показали изменения одних и тех же четырех генов. Известно, что из этих четырех упомянутый выше PER2 и другой ген, RGS16, регулируют циркадные ритмы; третий ген, FBXL13, тоже может быть регулятором циркадных ритмов (в литературе пока нет определенного ответа на этот вопрос); а последний, AK5, вообще не имеет доказанной связи с циркадными ритмами. Размышляя об AK5 и других “нециркадных” генах (которые появились в двух или трех полногеномных исследованиях ассоциаций), следует помнить, что циркадные ритмы включаются световыми сигналами, поступающими с сетчатки глаза. Возможно, на хронотип могут влиять мутации в генах, вовлеченных в этот процесс. Например, экспрессирующихся в светочувствительных ганглионарных клетках, передающих световой сигнал от сетчатки к СЯГ.

Юджин Азерински был аспирантом в лаборатории сна Натаниэля Клейтмана при Чикагском университете и занимался тем, что делал энцефалограммы взрослых испытуемых перед сном. Записи показывали, что после засыпания ЭЭГ постепенно сменяется от резких, дергающихся колебаний к плавным и медленным. Исследователи тогда предполагали, что в этот момент человек погружается в глубокий сон, который будет продолжаться, пока испытуемый не проснется. Стандартная процедура заключалась в том, чтобы снимать показания ЭЭГ в течение 45 минут и зафиксировать переход к медленному сну, а затем выключить аппарат ради экономии бумаги из самописца, которая скапливалась на полу огромными грудами. Однажды вечером (это было в 1952 году) Азерински пришла в голову замечательная мысль привести в лабораторию своего восьмилетнего сына Армонда в качестве испытуемого. Примерно через 30 минут после того, как ребенок заснул, его отец увидел, что на электроэнцефалограмме появились плавные, медленные колебания, характерные для глубокого сна. Затем, к его огромному удивлению, ЭЭГ перешла в ритм, который больше походил на состояние бодрствования, хотя Армонд еще явно спал и был совершенно неподвижен. Фаза быстрого сна, связанная с быстрыми движениями глаз (REM), у взрослых начинается не раньше чем через полтора часа после засыпания. Однако у детей вроде Армонда это случается гораздо раньше.