Анастасия Егорова – Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать (страница 6)
miR-21 – одна из микроРНК, играющая важную роль как в воспалении, так и в регуляции метаболизма. Синтез miR-21 запускают макрофаги в ответ на активацию уже известного нам провоспалительного сигнального пути NF-κB и ряда других провоспалительных путей. Эта микроРНК замедляет воспалительные процессы, взаимодействуя с мРНК провоспалительных белков PTEN и PDCD4 и снижая уровень их экспрессии. Это приводит к нарушению передачи сигналов в молекулярном каскаде NF-κB и увеличению выработки противовоспалительного интерлейкина-1036.
Это лишь один из многочисленных примеров использования организмом микроРНК для регуляции воспаления. Есть десятки подобных примеров, как и десятки микроРНК, имеющих, наоборот, провоспалительную активность.
Приведенный пример показывает, что для любого связанного со старением процесса саморегуляция это «живая вода», стабилизирующая систему и продлевающая срок ее жизни.
Большинство существующих сегодня теорий старения носит ограниченный фрагментарный характер, описывая какой-то отдельный фактор и выделяя его как главный37, 38. Такое положение вещей, конечно, сильно затрудняет борьбу со старением и нередко заводит в тупик. Хорошая теория старения должна быть непротиворечивой и по максимуму описывать все известные на сегодня процессы, связанные со старением.
Мы предлагаем рассматривать старение как сложный «клубок» взаимосвязанных биологических процессов, при нарушении любого из которых остальные также ломаются. Таким образом, каждый из причастных к старению факторов и все они разом – «главные» причины старения.
Старение внеклеточного матрикса
Организм человека устроен иерархически. Он состоит из органов, органы – из тканей, ткани – из клеток, клетки – из молекул.
Таково расхожее представление об устройстве тела. На самом же деле тканей, где клетки расположены, как кирпичики, у нас совсем немного: различные эпителии, слизистые оболочки и большинство желез. В остальных же тканях между «кирпичиками» есть довольно большое расстояние. Оно заполнено тем самым межклеточным матриксом.
Матрикс есть везде, но самое большое соотношение матрикс/клетки – в соединительных тканях. В среднем такие ткани только на 20 % состоят из клеток (по объему и весу) и на 80 % – из матрикса1. Это кожа, кости, хрящи, сухожилия, кровь и лимфа, радужная оболочка и склера глаз, а также фасции – «футляры» для мышц, органов, сосудов и нервов. Кроме того, иногда процессы, происходящие в матриксе, причастны и к выполнению основной функции органа: например, фильтрующие мембраны в почках «сделаны» именно из матрикса.
Матрикса в организме много. И если мы хотим разобраться в старении тела, необходимо также рассмотреть старение этой структуры.
Матрикс выполняет не только структурную функцию. Он постоянно контактирует с клетками через рецепторы-интегрины на их поверхности. Контакт клеток с матриксом критически важен: в случае его отсутствия клетка совершает запрограммированное самоубийство – апоптоз.
Благодаря регулярной структуре внеклеточный матрикс облегчает движение и миграцию клеток. Так, молодые и незрелые стволовые клетки при получении определенных сигналов из своего микроокружения открепляются от стволовой ниши и мигрируют к более зрелым товарищам, которых им предстоит заменить. По прибытии клетка определяет, где оказалась, и принимает решение о дифференцировке. На это влияют факторы роста – отдельные молекулы, находящиеся в сетчатой структуре матрикса. Они обеспечивают переход клетки в фазу деления, что позволяет ткани успешно регенерироваться[2].
В дальнейшем, говоря о межклеточном матриксе, мы часто будем приводить в качестве примера кожу. Основной слой кожи – дерма – прекрасный пример соединительной ткани, содержащей большое количество внеклеточного матрикса. С другой стороны, старение кожи близко каждому. С третьей – кожа очень удобно расположена, прямо на поверхности тела, что делает ее прекрасным модельным объектом для изучения старения.
Что же такое внеклеточный матрикс?
Это сетчатая структура между клетками, которая в основном состоит из длинных долгоживущих молекул и «наполнителя» между ними. Разберем подробнее все компоненты:
• Структурные белки (гликопротеины[3]: коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна) – в матриксе их можно сравнить с пружинами в матрасе.
• Основное вещество (протеогликаны[4], гиалуроновая кислота и молекулы воды, которые они задерживают) – им заполнено пространство между структурными белками.
• Адгезивные гликопротеины (ламинин, фибриллин и фибронектин) – «клей» для строительных кирпичиков матрикса и клеток.
• Факторы роста – белки, переключающие режим клетки в фазу деления для регенерации.
• Ферменты (в частности, матричные металлопротеиназы) – белки, которые ускоряют все реакции, протекающие в клетках: и синтез новых веществ, и их расщепление. С их помощью клетка разрезает компоненты матрикса, чтобы продвигаться через «заросли пружин».
Основные клетки соединительных тканей – фибробласты. Они постоянно производят и выделяют в окружающее пространство молекулы матрикса, что обеспечивает его своевременное обновление. Фибробласты – фабрики по обновлению межклеточного матрикса, это их основная функция.
Впрочем, в отдельных тканях и органах основные клетки матрикса не всегда именно фибробласты. Внеклеточный матрикс, формируемый хондроцитами, – это хрящ; остеобластами – кость. А плазма – это межклеточный матрикс крови, хоть и жидкий.
Коллагеновые волокна
Коллаген – основной структурный белок матрикса. Его очень много: 25–33 % всех белков организма2, или 70–80 % белков дермы кожи.
Коллаген входит в состав хрящей, суставов, костей, волос, ногтей и даже глазных яблок. Он придает тканям эластичность и прочность. Это, как правило, длинная нитеподобная молекула, которая по-разному уложена в различных тканях: в коже коллаген образует трехмерную сеть из нитей, а вот в костях нити лежат параллельно, смещенные в шахматном порядке и плотно сжатые между собой.
Свое название коллаген получил от греческого слова
В зависимости от степени минерализации, богатые коллагеном ткани могут быть очень жесткими, как кость, или более эластичными, как сухожилия. Часто ткани эластичны в начале жизни, однако постепенно минерализуются. Так, например, происходит с сердечными клапанами: коллаген в них с возрастом кальцифицируется, что приводит к снижению сердечной функции.
В настоящее время известно 28 типов коллагена. Они отличаются друг от друга аминокислотными последовательностями, степенью модификации (интенсивности гидроксилирования или гликозилирования) и тем, какого типа структуры они образуют.
Типы коллагена I, II, III, V, XI формируют длинные нити-фибриллы. Из IV типа получаются пленки, а из VII – якорные фибриллы. Остальные типы – короткие цепочки, фибриллы в форме спиралей, а также сетеобразующий и трансмембранный коллаген.
Более 90 % всего коллагена человека приходится на I, самый прочный из всех (рис. 1), II, III и IV типы[5].
В основе структуры коллагена – аминокислоты. Они сначала собираются в нити-фибриллы (они же микрофибриллы) диаметром 1,5 нм, длиной порядка 300 нм. Фибриллы при ближайшем рассмотрении представляют собой спирали из трех нитей: двух одинаковых (альфа пептид-1) и одной немного химически отличающейся (альфа пептид-2). Фибриллы, в свою очередь, образуют пучки – это и есть волокна коллагена.
Каждый тип коллагена организуется в свой тип коллагеновых волокон.
Рисунок 1. Структура коллагена I типа. Розовая линия – коллаген I-альфа-II, две голубые – коллаген I-альфа-I3
Каждая из трех цепей коллагенового волокна изначально синтезируется отдельно, с дополнительными аминокислотами на обоих концах, обеспечивающими ее растворимость. Затем три цепи собираются в одну спираль внутри фибробласта. На этом этапе спираль называется проколлагеном и пока еще растворима.
Затем фибробласт выделяет протоколлаген. Концы протоколлагена, отвечающие за растворимость, отрезают специальные ферменты: амино- и карбокситерминальные протоколлагеновые протеиназы. Удаление протеиназами еще нескольких аминокислот с концов приводит к получению коллагена, который затем организуется в протяженные волокна, формирующие трехмерную сеть с помощью специальных ферментов – лизилоксидаз4.
Ретикулярные (решетчатые) волокна
Это предшественники коллагеновых волокон, их незрелая форма. Они имеют более нежную структуру и сформированы из коллагена III типа.
Сеть ретикулярных волокон называют ретикулином. Это основа для некоторых мягкотканных органов (печень, костный мозг, лимфатическая система).
Эластические волокна
Секрет эластичности одноименных волокон – в белке эластине. Он тоже фибриллярный, как и коллаген. И его основная особенность, как несложно догадаться, – эластичность, но со временем это свойство меняется5. Эластин нерастворим, высоко стабилен и медленно метаболизируется. Большинство протеиназ неспособны его расщеплять. С этим справляется разве что эластаза, которую бактерии и клетки синтезируют в очагах воспаления.
Эластин легко разрушается под воздействием прямого солнечного излучения – этим и объясняются стремительное старение кожи и потеря ее упругости у людей, пренебрегающих солнцезащитными средствами.