Алексей Паевский – Вообще чума! И эпидемии нашего времени (страница 22)
Через четыре года Третьякова пригласили работать руководителем отделения неврологии и заведующим научно-исследовательской деятельностью в Центральной психоневрологической больнице бразильского штата Сан-Паулу, где наш соотечественник трудился с 1923 по 1926 год и занимался самыми разными патологиями — от нейросифилиса и нейроцистициркоза (личинки червей-паразитов в нервной ткани) до бокового амиотрофического склероза и эпилепсии. А затем… Затем Константин Николаевич получил очень заманчивое предложение: переехать в США, в университет и госпиталь Джонса Хопкинса.
Почему-то Третьяков отправился из Бразилии в США через Европу. И там его переманили в СССР. Огромное влияние на то, чтобы привлечь талантливого невролога в нашу страну, оказал Владимир Бехтерев… Непонятно, почему Третьяков поехал: мать его умерла в 1917 году, отец — в 1918, сестра в 1920 году, да и брат Николай, вернувшийся в Россию, погиб в Гражданскую войну в стычке с корниловцами.
Вернувшись, Третьяков вынужден был снова подтверждать все свои умения — а на хороших местах уже сидели ученые и врачи, и никто не хотел их освобождать. В 1931 году ему подвернулась «по конкурсу» профессорская должность в Саратове — где он и проработал еще 25 лет, создал отличную школу врачей, но ничего сравнимого со своей докторской диссертацией, увы, уже не оставил…
До середины XX века вариантов лечения болезни Паркинсона особо не было, да и теория Третьякова до появления обширных знаний о нейрохимии терапевтического развития не получила. Напомним, что в своей монографии Джеймс Паркинсон, описывая симптомы, указал: «Чувства и интеллект остаются сохранными».
Сейчас мы уже знаем, что это не так. Деменция (слабоумие) развивается на поздних стадиях и значительно затрудняет лечение пациентов. Мы уже коснулись этого, рассказав о деменции с тельцами Леви. То, что слабоумие не описано в «Эссе о дрожательном параличе» Джеймса Паркинсона, легко объясняется тем, что в начале XIX века пациенты с болезнью Паркинсона практически не имели такой продолжительности жизни, как сейчас, и не доживали до развития деменции.
Главную роль в патогенезе болезни Паркинсона играет недостаток нейромедиатора дофамина (если вы встречаете вещество «допамин» — не пугайтесь, это то же самое). Роль дофамина в центральной нервной системе очень многогранна, одна из его основных функций — передача сигналов в черной субстанции и стриатуме. Стриатум, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании общей двигательной активности тела, а также в точной координации движений. В то же время его работа контролируется черной субстанцией среднего мозга. Массовая гибель производящих дофамин нейронов черной субстанции (а точнее, ее компактного вещества, более известного нейробиологам как pars compacta) как раз и приводит к болезни Паркинсона.
О роли дофаминовой недостаточности в развитии болезни говорил еще шведский ученый Арвид Карлссон в 1959 году. Спустя 40 лет это открытие принесло ему Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2000 года.
Сегодня известно, что биохимическим предшественником дофамина и всех медиаторов группы катехоламинов в организме выступает аминокислота тирозин. Фермент тирозингидроксилаза через «навешивание» гидроксогруппы (ОН) превращает тирозин в леводопу (L-DOPA). В свою очередь, фермент L-DOPA-декарбоксилаза превращает леводопу в дофамин, который, в свою очередь, становится предшественником норадреналина и адреналина.
Сам по себе дофамин не способен проходить через гематоэнцефалический барьер — мощную линию обороны и контроля, мешающую поступлению в мозг всего того, что «плавает» в нашей крови. А вот леводопа проходит его отлично. Это и определило ее яркую фармакологическую судьбу.
Леводопа — сокращение от L-3,4-дигидроксифенила- ланина (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, L-dopa). Буква L в названии указывает на то, что мы имеем дело с лево- вращающим оптическим изомером молекулы.
Если вы давненько не сталкивались с органической химией, то фраза «левовращающий изомер» легко может вас смутить. Но на самом деле тут все просто: многие органические молекулы имеют так называемый асимметричный атом углерода — углерод, связанный с четырьмя разными заместителями. Четыре его соседа могут соединяться с ним двумя разными способами, которые дадут два разных вещества. Эти вещества имеют один и тот же состав, а по строению представляют собой зеркальное отражение друг друга, как левая и правая руки. Самое интересное, что в чистом виде растворы таких веществ вызывают вращение плоскости поляризации проходящего через них света в разные стороны. Поэтому их и называют левыми и правыми оптическими изомерами: L- и D-изомерами, от латинского lævus — левый и dexter — правый (прямо как герой известного сериала Dexter).
L- и D-изомеры чаще всего обладают несколько разными биохимическими и фармакологическими свойствами, что неудивительно, ведь в состав живых организмов, как правило, входит лишь один из двух изомеров каждого вещества.
Впервые леводопу синтезировал химик Казимир Функ в 1911 году (тот самый Функ, который выделил и синтезировал первые витамины и придумал само слово «витамин»). Два года спустя биохимику Магнусу Гугенхайму, работавшему в швейцарской лаборатории фирмы Рош, удалось выделить это вещество из садовых бобов
Но все резко изменилось в 1938 году, когда Петер Хольтц с соавторами открыл фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которую позже так же назовут L-DOPA-декарбоксилазой. Эта и дальнейшие работы группы Хольтца позволили понять схему синтеза медиаторов-катехоламинов, что поставило леводопу и дофамин в ряд важнейших метаболитов мозга. Однако еще ничто не говорило о роли самого дофамина как медиатора.
Следующая важная веха в нейрофизиологии была пройдена в 1956–1957 годах, когда уже упомянутый нами Арвид Карлссон провел серию экспериментов, которые навсегда вписали его имя в историю.
В его экспериментах подопытные кролики вводились в состояние двигательного ступора сильнейшим транквилизатором — растительным алкалоидом резерпином. Внутривенное же введение леводопы приводило к тому, что опустившие уши и бесчувственно лежащие на полу клетки животные практически мгновенно вскакивали на ноги. Одновременно действие леводопы усиливалось блокаторами моноаминоксидазы — фермента, окисляющего дофамин.
Наконец, в начале 60-х австрийский нейрофармаколог Олег Харникевич обнаружил резкое снижение дофамина в стриатуме пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. После этого факты выстроились в логичную схему: дофамин необходим для поддержания двигательной активности организма, а леводопа — его прямой биохимический предшественник.
Подгоняемый желанием проверить эту теорию, Харникевич обратился к венскому невропатологу Вальтеру Биркмайеру, предложив ему 2 грамма леводопы для клинических опытов. Внутривенное введение леводопы приводило к быстрому, хотя и лишь временному улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона. Эти первые опыты открыли новую эру в истории лечения нейродегенеративных заболеваний, сделав леводопу настоящим золотым стандартом в терапии болезни Паркинсона. Те надежды (и разочарования), которые вызвала леводопа в медицинском мире, были очень хорошо показаны в автобиографической книге Оливера Сакса, который лечил с ее помощью похожее заболевание — летаргический энцефалит. Вы могли видеть ее экранизацию, которая называется «Пробуждение» с великолепным Робертом де Ниро в главной роли.
Попадая в кровь, леводопа лишь частично всасывается в мозг, а оставшаяся часть метаболизируется до дофамина в периферической нервной системе, вызывая такие эффекты, как потеря аппетита, тошнота и увеличение артериального давления. Для того чтобы их предотвратить, леводопу в препаратах совмещают с карбидопой — блокатором L-DOPA-декарбоксилазы. Эта мера снижает расщепление леводопы до дофамина в периферической нервной системе, а значит — увеличивает количество препарата, которое успевает дойти до головного мозга.
Кроме леводопы, которая в сочетании с карбидопой по-прежнему остается единственным эффективным препаратом для лечения заболевания, есть и еще одна надежда. Этому виду лечения в прошлом году исполнилось 30 лет, оно эффективно, оно позволяет ослабить самые жестокие двигательные симптомы, но… Никто до сих пор до конца не понимает, как оно работает. Этот метод называется: глубокая стимуляция мозга, или DBS.
В DBS длинные и тонкие, толщиной в миллиметр электроды вживляют в мозг, подводя их к цели размером меньше кукурузного зерна, расположение которой тщательно выверено по данным томографии. Электроды обеспечивают мягкую электрическую стимуляцию субталамического ядра, что может привести к облегчению двигательных симптомов болезни Паркинсона. Около 10 000 страдающих этой болезнью человек в год по всему миру переносят DBS-операции. И уже накопилась статистика о более чем 140 000 человек с подобными имплантами. И тем не менее пока что очень мало известно о том, как именно DBS восстанавливает нормальное функционирование моторных сетей головного мозга. Впервые такая операция прошла в 1987 году в Гренобле — и этот пациент до сих пор жив. Неудивительно, что сами врачи называют этот метод средним между наукой, искусством и шаманством.