Алексей Макарушин – Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать (страница 16)

От физической нагрузки к управлению иммунитетом

Первые данные о выработке нагруженными мышцами иммуноактивных веществ, так называемых цитокинов (а в отношении мышц чаще в последнее время называемых миокинами), относятся еще к 1991 году (Northoff H. and Berg A., 1991), хотя первые сообщения о влиянии физической нагрузки на функции иммунитета появились еще в начале ХХ века: например, американский врач Ральф Клинтон Ларраби заметил еще в 1902 году при исследовании бегунов бостонского марафона, что изменения лейкоцитарной формулы у марафонцев напоминают таковые при воспалении. Но до начала 90-х годов прошлого века изменения иммунной системы при физической нагрузке исследовались преимущественно в отношении спорта высоких достижений, где усматривалась взаимосвязь с преходящей дисфункцией иммунной системы и увеличением подверженности высококвалифицированных спортсменов воспалительным заболеваниям верхних дыхательных путей. Можно повториться, что положительное влияние массового спорта и физкультуры на здоровье практически всегда рассматривалось как само собой разумеющееся в общем контексте «здорового образа жизни».

Обнаружение в начале 90-х секреции цитокинов мышечными клетками выглядело крайне необычно: даже само принятое в то время название цитокинов, сохранившееся до сих пор в номенклатуре этих молекул – интерлейкины (interleukins, IL), отсылало к типичным клеткам иммунной системы – белым кровяным тельцам, лейкоцитам. Первой была подтверждена выработка и секреция мышцами в кровоток интерлейкина-6 (IL-6). Сам интерлейкин-6 был идентифицирован и обозначен как универсальная молекула реакции организма на повреждение в 1989 году, когда Тадамицу Кисимото показал, что ранее известные различные провоспалительные факторы разных типов клеток суть одно и то же, одинаково активируемое упомянутым ранее нуклеарным фактором каппа (NF-kB).

Но быстро выяснилось, что действие IL-6 в рамках реакции мышечной ткани, напротив, преимущественно противовоспалительное. Более того, при физической нагрузке содержание IL-6 и в крови повышается в десятки раз, но это ведет скорее к положительным эффектам на организм, в отличие, скажем, от пресловутого цитокинового шторма, например при коронавирусной пневмонии. В этом крайне неблагоприятном случае течения COVID-19 тот же самый IL-6 становится главным сигнальным маяком для флота собственных клеток-разрушителей, поднимающих в ответ на него черный флаг восстания против всего организма. Последнее подтверждает зависимость эффектов большинства биологически активных молекул от контекста их применения: состояния ткани и совокупности всех поступающих сигналов (БОН: глава XII). Впоследствии были выявлены и другие интерлейкины, с разной степенью интенсивности вырабатываемые мышечной тканью при физической нагрузке, как, в частности, считавшиеся ранее провоспалительными (например, IL-8, IL-18, G-CSF, MCP-1), так и противовоспалительными (IL-10, IL-1ra (антагонист рецептора IL-1)), или вообще совершенно новые (иризин). Как оказалось, физиологические эффекты этих веществ – интерлейкинов из мышц, миокинов – столь велики, что мышцы стали иногда называть новым эндокринным органом. В отсутствие других подтверждающих маркеров опасности общий сигнал этих молекул воспринимается большинством органов и тканей организма как приказ приступить к «прекращению огня» и «успокоиться». Причем приказ воспринимается в том числе и тканями, до этого ведшими свою вялотекущую войну хронического воспаления в жанре «все против всех», «каждый сам за себя», как, например, жировая ткань при ожирении. В итоге данный сигнал может приводить к локальному «сокращению вооружений» и снижению жировой массы.

Однако данный эффект весьма четко зависит от длительности, интенсивности и характера физической нагрузки. При малой длительности и интенсивности эффект не превышает статистической погрешности, при чрезмерных нагрузках, как при марафоне у плохо тренированных бегунов, упомянутые повреждения мышечной ткани переформатируют цитокиновый ответ в отчетливо провоспалительный, вызывающий усугубление хронических неурядиц в организме. Тренировки, ведущие к нарастанию мышечной массы, повышают порог негативной реакции. Важно отметить, что позитивное действие связано именно с тренировками, а не увеличенной мышечной массой и наблюдается только при ее «естественном», но не стимулированном, например стероидами, росте. Как предполагается, пик эффекта совпадает с уровнем нагрузки, заметно больше умеренной, но не достигающей чрезмерной, порядка 80–95 % от VO₂max. Это соответствует уровню выработки АФК в митохондриях мышечных клеток, когда они, как сигнальные ракеты, формируют отчетливый сигнал в цитоплазму и далее в ядро, свой «глубокий тыл», но при этом не сжигают к черту всю митохондрию, а за ней и всю клетку. Спортсмены и активно тренирующиеся люди часто сопровождают силовые тренировки приемом многочисленных витаминов и антиоксидантов. Но, как уже отмечалось, роль антиоксидантов здесь может быть двоякой: они, как дождь, притушат сигнальный огонь АФК и АФА, но «тыл» может не получить или неправильно понять сигнал, и отправить «эшелоны ненужных вооружений».

Альтернативное направление увеличения порога негативной реакции на мышечную нагрузку – «гасить» не «пылающие» неспаренные электроны в составе АФК и АФА, а протоны, создающие энергетический градиент, и избыточно накапливающиеся при функциональной перегрузке как в ее аэробную, так и анаэробную фазу. «Улавливать» протоны могут, например, щелочные вещества. Так, всем известную пищевую соду (бикарбонат натрия) спортсмены силовых видов спорта уже несколько десятилетий используют как эргогеническое средство (то есть повышающее физическую выносливость и производительность). Эффективность соды не безусловна, но подтверждена десятками исследований, и бикарбонат натрия официально включен как эргогеническое средство в перечень пищевых добавок Международного Общества Спортивного Питания (International Society of Sport Nutrition (ISSN)) с доказанной эффективностью в отношении увеличения мышечной производительности. Более того, в мультицентровом клиническом исследовании аналогичное действие обнаружено у часто, и вполне заслуженно, упоминаемой здесь щелочной минеральной воды «Боржоми» (ФИЦ Питания и биотехнологии, 2020; Chycki J. et al., 2021).

Вестники перемен

Вообще упражнения на выносливость – наилучший способ «разогнать» работу митохондрий. Регулярные тренировки за 1 месяц могут увеличить их количество на 30–100 %, а объемную плотность – до 40 %. При постоянной физической нагрузке снижается уровень мутаций мтДНК, и увеличивается окислительная емкость митохондрий. При этом оптимизируются процессы поглощения кислорода для окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот и углеводов.

Интересно привести чуть более детальные механизмы действия физических упражнений при ожирении. Этот недуг оказался настоящим бичом современных индустриальных и особенно постиндустриальных обществ, эпидемиология которого странным образом напоминает эпидемиологию инфекционного заболевания: есть начальные очаги высокой заболеваемости (центральный Северо- и Юго-восток США с осью по Миссисипи, Ближний Восток, острова Полинезии), есть волнообразное распространение заболеваемости от очагов на пограничную периферию, есть фаза экспоненциального роста заболеваемости и фаза выхода на плато. Даже такой поверхностный анализ наводит на мысль о возможной инфекционной причине этого заболевания (БОН: глава VIII). Но в данный момент нас интересуют возможные механизмы лечебного воздействия физической нагрузки на это нездоровое состояние. Как упоминалось, главным вестовым в мышечных клетках служит та самая молекула со сложным названием «гамма-1-коактиватор-альфа рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами» (PGC-1α), которая в ответ на «всполохи» АФК вокруг митохондрий спешит в ядро, чтобы разбудить гены адаптивного ответа. Одним из первых «просыпается» ген белка FNDC5 (не стоит более переутомлять расшифровкой молекулярных «воинских званий»), и легион свежих молекул FNDC5 в течение нескольких минут оказывается в цитоплазме, где к тому времени из-за «перегрева» митохондрий складывается напряженная производственная ситуация, попросту аврал. Часть вновь призванных молекул, среди которых, разумеется, не только молекулы FNDC5, устремляется к митохондриям разруливать ситуацию на месте, а часть FNDC5 умелыми действиями специализированных ферментов-протеаз лишается части своего обмундирования и превращается в молекулы иризина, готовые «бежать» по приказу куда угодно, так как возникающие проблемы не ограничиваются митохондриями мышечных клеток и воспринимаются организмом, как всегда, в широком контексте. Понимание иризина как важного посыльного-вестового в системе энергетического метаболизма пришло практически сразу после его открытия, из-за чего он и приобрел свое название – от имени греческой богини-вестницы Iris (в русской транскрипции – Ирида). Часть молекул этого белка остается решать локальные задачи в мышечных клетках, но важнейшая для нас часть устремляется вовне клетки и оказывается в системном кровотоке. В системном кровотоке этих «новобранцев», впервые увидевших «большой мир», захватывают невероятные приключения в разных органах и тканях, но нас опять же интересуют те немногие, в общем-то, молекулы, которые попадают в белую жировую ткань, – главный визуально заметный признак ожирения. Сама по себе белая жировая ткань при ожирении находится в состоянии хронического воспаления, проявляющегося в накоплении жира и, в меньшей степени, увеличении числа жировых клеток – белых адипоцитов. Ее особенностью является низкая восприимчивость к мобилизации в случае необходимости высоких энергетических затрат организма, то есть белая жировая ткань ведет себя как сельский кулацкий элемент при продразверстке, в терминологии большевиков. И в эту ткань, как в богатую, но прижимистую волость, прибывают решительные агитаторы, молодые комсомольцы – молекулы иризина, которые неведомыми пока путями попадают внутрь белых адипоцитов (не иначе как местные комитеты бедноты открывают им молекулярные ворота). И здесь они находят подходящие слова для мембранных белков-рецепторов местных митохондрий, в результате чего в белых жировых клетках начинается выработка разобщающего белка UCP-1, обычно характерного для бурой жировой ткани, но не белой. Да и сама «разагитированная» белая жировая ткань начинает если не «краснеть», то «буреть», то есть превращаться (передифференцироваться) из белой в бурую. Изменениям подвергаются в первую очередь митохондрии – их число увеличивается, формируются их развитая функциональная сеть. Альтернатива перерождению – апоптоз, то есть клеточное самоубийство по внешнему сигналу с высвобождением жиров в кровоток в пользу более сговорчивых соседей (раскулачивание и коллективизация). Как говорится, добрый сигнал от правильного агитатора и видимый «пистолет» апоптоза убедительнее, чем просто добрый сигнал. Вновь сформированная бурая жировая ткань уже с большим пониманием относится к «энергетической продразверстке» организма и с готовностью делится высокоэнергетическими жировыми запасами, с энтузиазмом раздавая энергию даже просто как тепло. В итоге жировые запасы тают, снижается вес и формируется более стройный контур тела.