Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 29)
В дополнение к этим базовым ресурсам раковым клеткам также необходимы сигналы роста и выживания от их соседей – по крайней мере, на ранних стадиях развития рака, пока они не научатся сами вырабатывать сигналы выживания и факторы роста. Раковые клетки в результате своей эволюции могут научиться подключать к добыче ресурсов нормальные поддерживающие клетки (фибробласты) в своем окружении. Одним из способов этого добиться является отправка раковыми клетками сигналов к заживлению раны этим поддерживающим клеткам, чтобы те в ответ посылали факторы роста и выживания.
Только вот наш организм – это не пассивный сосуд для раковых клеток. В отличие от белок, живущих в среде, которым – образно выражаясь – нет дела до того, есть они там или нет, организму не все равно, кто живет внутри его. Он изо всех сил старается защищаться от раковых клеток и ограничивает их возможность выживать и процветать. Многие из систем подавления рака построены на том, чтобы ограничивать для его клеток возможность построения благоприятной для себя ниши внутри организма с последующим распространением по ней.
Иммунные клетки патрулируют организм в поисках клеток, которые слишком обильно размножаются, производят мутировавшие белки или белки, экоторые не должны в них встречаться. Когда иммунные клетки находят такие скопления аномальных клеток, они вырабатывают факторы, которые останавливают пролиферацию, активируют клеточную смерть и блокируют использование кровеносных сосудов, чтобы отрезать опухоль от ресурсов. Раковые клетки же в ходе своей эволюции учатся обходить иммунную систему, подобно тому как животные, являющиеся добычей хищников, вырабатывают различные стратегии защиты от них. Так, они учатся прятаться от иммунной системы (удаляя маркеры на поверхности клеток, используемых иммунной системой для их идентификации) или использовать камуфляж (экспрессируя гены, которые придают им более «нормальный» с точки зрения иммунных клеток вид), в точности как организмы мимикрируют в природе.
По мере того как раковые клетки учатся использовать экосистемы организма, они стимулируют не только свой рост, но и дальнейшую эволюцию – меняют внешнюю среду, тем самым зачастую создавая новые факторы отбора для себя и окружающих клеток. Например, производя большое количество отходов, таких как молочная кислота, они создают среду, которая благоволит клеткам, способным выживать в условиях высокой кислотности. Истощив все ресурсы в своем локальном окружении, они могут создать условия, способствующие появлению клеток, способных к миграции с целью поиска новых участков для колонизации, в результате чего происходит инвазия и образование метастазов. Исчерпав все местные запасы, клетки оказываются подвержены эволюционному давлению, побуждающему их захватывать инфраструктуру по доставке ресурсов, используемую многоклеточным организмом в своих целях, – наши кровеносные сосуды. Как мы увидим далее в этой главе, недобросовестное поведение клеток может даже приводить к давлению отбора, побуждающего раковые клетки сотрудничать друг с другом для более эффективной передачи сигналов кровеносным сосудам, инвазии и образования метастазов.
Внутри экосистемы нашего организма раковые клетки могут в ходе своей эволюции научиться так менять микроокружение опухоли, чтобы оно способствовало их выживанию, например захватывая кровеносные сосуды для увеличения потока питательных веществ или провоцируя дополнительную выработку факторов роста и выживания стромальными клетками в окружающую среду. С другой стороны, эволюция может привести раковые клетки и к уничтожению той самой окружающей среды, от которой они так зависят. Колонизация тканей организма раковыми клетками связана с одним очень важным парадоксом. Они разрушают свое внешнее окружение, истощая ресурсы и загрязняя межклеточную среду молочной кислотой и другими продуктами жизнедеятельности. С другой стороны, они выстраивают и развивают местную среду, которая обеспечивает им защиту и питание, посылая кровеносным сосудам сигналы для доставки питательных веществ и пряча их от иммунной системы. Как так получилось, что раковые клетки способны и созидать, выстраивая столь сложные системы, и беспощадно разрушать все на своем пути?
Все дело в том, что не все раковые клетки одинаковы – одни из них быстро используют все доступные средства, в то время как другие посылают сигналы, требуя добавки. В зависимости от условий, опухоли на пользу могут пойти как созидательные, так и разрушительные наклонности раковых клеток. Давайте более подробно рассмотрим, как их стратегии в экосистеме организма могут меняться из-за конкретных окружающих условий.
Подобно организмам, ради достижения своих целей клеткам приходится идти на различные компромиссы. Одни раковые клетки делают упор на быстром росте и делении клеток, в то время как для других наивысшим приоритетом становится выживание. Как мы уже видели в пятой главе, подобные компромиссы связаны с жизненным циклом организмов, и в ходе эволюции у них вырабатываются различные жизненные стратегии в зависимости от условий своего обитания.
В среде со стабильными ресурсами и низким уровнем угроз отбор идет в пользу раковых клеток с длинным жизненным циклом. Подобно слонам, о которых мы говорили в пятой главе, такие клетки откладывают свое размножение, вместо этого вкладываясь в выживание. В условиях среды с непостоянными ресурсами, напротив, уровень опасности возрастает, в результате чего предпочтение отдается раковым клеткам с коротким периодом существования. Подобно мышам, такие клетки быстро размножаются и особо не вкладываются в свое долголетие. Как мы уже видели, опухоль, как правило, постоянно подвержена различным угрозам со стороны организма. Кровоснабжение опухоли зачастую неустойчивое (так как кровеносные сосуды растут, разветвляются и разрушаются беспорядочным образом), а сама кровь наполнена иммунными клетками, только и жаждущими добраться до раковых. И неустойчивое кровоснабжение, и агрессивные иммунные клетки могут привести к гибели раковых – столь опасная среда обитания способствует эволюции клеток с коротким жизненным циклом.
Компромиссы, связанные с жизненным циклом, в животном мире помогают нам понять, почему разные условия микроокружения опухоли способствуют реализации раковыми клетками разных жизненных стратегий. Между тем они могут появиться лишь на более поздних этапах развития рака. На ранних стадиях клеткам приходится вырабатывать стратегии обхода ресурсных ограничений, таких как изменение своего обмена веществ, отправка сигналов для доставки дополнительных запасов и монополизация локальных ресурсов. Поскольку у клеток на ранних этапах развития опухоли обычно есть доступ к большому количеству средств, им не приходится особо идти на компромиссы, например между пролиферацией клеток и выживанием. Даже при быстрой пролиферации у них все равно будет оставаться достаточно ресурсов для выполнения своих «целей», таких как выживание. Тем не менее в конечном счете – подобно любому организму, бесконтрольно размножающемуся в экосистеме с ограниченными ресурсами, – раковые клетки оказываются в истощенной среде, где запасов уже не так много. Когда они сталкиваются с этими ресурсными ограничениями, важность компромиссов между выживанием и пролиферацией возрастает.
Подобные жизненные стратегии, скорее всего, играют не менее важную роль в процессе лечения рака. Противораковая терапия меняет экологию опухоли и создает среду, вынуждающую раковые клетки идти на компромиссы. Во время проведения химиотерапии клетки могут использовать так называемые эффлюксные насосы (специальные молекулярные насосы, находящиеся в клеточной мембране) для очистки себя от молекул химиотерапевтических препаратов, которые находятся в окружающей ее среде. Проблема в том, что для работы этих насосов требуется большое количество клеточных ресурсов – по сути, они представляют собой микроскопические машины, которым нужна энергия для откачивания чужеродных веществ. Примерно половина всей энергии клетки уходит на работу этих насосов. У клеток, выделяющих ресурсы на это, неизбежно остается меньше средств на свое деление. В следующей главе мы увидим, как подобные компромиссы могут быть использованы в разработке новых подходов к лечению рака.
Белки и птицы делают гнезда, кролики роют норы, бобры строят плотины, а пчелы – ульи. Подобно этим видам, преобразующим мир дикой природы, чтобы создать более благоприятные для себя условия, раковые клетки меняют внутренний мир нашего тела так, чтобы было проще выживать и размножаться. В экологии существует понятие создания экологических ниш, подразумевающее изменение организмами своей среды обитания, чтобы сделать ее более пригодной для жизни, богатой ресурсами и безопасной.
РАКОВЫЕ КЛЕТКИ – НАСТОЯЩИЕ МАСТЕРА СОЗДАНИЯ ТАКИХ НИШ: ОНИ МЕНЯЮТ СВОЕ ОКРУЖЕНИЕ, ПОСЫЛАЯ СИГНАЛЫ О ПЕРЕДАЧЕ РЕСУРСОВ, ЗАЩИЩАЯ СЕБЯ ОТ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ИСПОЛЬЗУЯ РЯД ДРУГИХ СТРАТЕГИЙ.
Чтобы построить для себя экологическую нишу, раковым клеткам приходится преодолеть многие барьеры тканевой архитектуры и регуляции роста. Так, сначала им необходимо прорваться через базальную мембрану, служащую барьером между внутренней полостью органа и внешними тканями. Для преодоления преград раковым клеткам зачастую приходится сотрудничать друг с другом с целью выработки специальных факторов (под называнием матриксные металлопротеиназы), которые способствуют разрушению базальной мембраны. Кроме того, для преодоления этой оболочки и других тканей организма раковым клеткам необходимо координировать свои электрические сигналы. Также они могут использовать нормальные поддерживающие клетки, называемые стромальными, заставляя их работать себе во благо. Стромальные клетки могут создавать экологическую нишу для раковых клеток, вырабатывая факторы роста, переделывая тканевую архитектуру (например, за счет выработки коллагена, из-за которого опухоль на ощупь может напоминать узелок в эластичной ткани) и посылая сигналы на создание новых кровеносных сосудов. Таким образом, процесс построения ниши может включать извращенную форму клеточного сотрудничества между раковыми и нормальными клетками, «готовность» которых оказывать всяческую «помощь», свойственную нормальным клеткам, используют в своих корыстных целях клетки опухоли. Это одно из самых странных и увлекательных явлений, наблюдаемых в микроокружении опухоли – раковые клетки обманным путем эксплуатируют нормальные клетки организма, чтобы было проще выживать и делиться.